Исследователи из Института Солка, Онкологического центра UNC Lineberger и Калифорнийского университета в Сан-Диего совершили прорыв в понимании работы иммунной системы. Они выявили генетические механизмы, которые определяют судьбу так называемых Т-клеток-киллеров (CD8) — наших главных защитников от вирусов и рака. Оказалось, что эти клетки могут либо превратиться в стойких долгоживущих бойцов, либо впасть в состояние "истощения", теряя эффективность. Это открытие создаёт основу для принципиально новых методов иммунотерапии рака и лечения хронических инфекций.
Долгое время проблемой было то, что защитные и истощённые Т-клетки выглядят почти одинаково, и их сложно отличить. Чтобы решить эту задачу, учёные создали подробный генетический атлас, который отображает весь спектр состояний клеток — от максимально эффективных до полностью ослабленных. Этот атлас стал картой, позволяющей увидеть, какие именно генетические "переключатели" отвечают за силу или слабость иммунного ответа.
В ходе экспериментов с использованием передовых лабораторных методов и компьютерного анализа команда обнаружила несколько ключевых белков-регуляторов, известных как транскрипционные факторы. Эти белки связываются с определёнными участками ДНК и регулируют процесс превращения генетической информации в РНК, активируя или подавляя работу других генов и тем самым контролируя функции клетки. Среди них выделились два гена — ZSCAN20 и JDP2, ранее не связываемые с истощением Т-клеток. Самое удивительное открытие заключалось в том, что отключение этих двух генов позволяло "истощённым" клеткам восстановить способность убивать опухоли, при этом сохраняя долгосрочную иммунную память. Это опровергает старое убеждение, что истощение — необратимый итог длительной борьбы.
Полученные знания и созданный атлас открывают прямую дорогу к улучшению существующих методов лечения, таких как адоптивный перенос клеток и CAR T-клеточная терапия. Последняя является разновидностью адоптивного переноса, где Т-лимфоциты пациента генетически модифицируются для создания химерных антигенных рецепторов, специфически нацеленных на опухолевые антигены. В отличие от этого, обычный адоптивный перенос использует немодифицированные или селективно выращенные Т-клетки. Оба подхода в основном применяются для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как В-клеточные острые лимфобластные лейкозы и некоторые типы лимфом. Теперь у учёных есть "инструкция", которая поможет запрограммировать иммунные клетки так, чтобы они сохраняли боевые качества в долгосрочной перспективе и избегали путей, ведущих к "выгоранию". Это особенно важно для лечения солидных опухолей, где проблема истощения иммунных клеток стоит особенно остро.
В будущем команда планирует объединить экспериментальные методы с искусственным интеллектом, чтобы разработать ещё более точные генетические "рецепты" для программирования Т-клеток. Поскольку гены работают в сложных сетях, расшифровать которые вручную почти невозможно, мощные вычислительные инструменты станут ключом к созданию клеток с заданными свойствами. Это позволит вывести персонализированную клеточную терапию на новый уровень.
Данное исследование, поддержанное грантами Национальных институтов здоровья США, стало результатом масштабной коллаборации учёных из нескольких ведущих университетов. Работа представляет собой значительный шаг вперёд в иммунологии и онкологии, приближая момент, когда врачи смогут не просто наблюдать за ослаблением иммунного ответа при хронических болезнях, а сознательно направлять и усиливать его для победы над заболеванием.
Источник: Scientists discover the switch that revives exhausted cancer-fighting T cells