Исследователи из Медицинской школы Университета Индианы обнаружили потенциально новый способ лечения болезни Альцгеймера. В ходе лабораторных экспериментов они выяснили, что удаление фермента IDOL из нейронов — основных клеток мозга — значительно уменьшает количество амилоидных бляшек. Эти белковые отложения считаются одним из главных биологических признаков заболевания и повреждают связи между нервными клетками.
Открытие особенно важно на фоне недавних успехов в лечении Альцгеймера — в последние годы FDA одобрило два препарата (леканемаб и донанемаб), которые помогают выводить амилоидные бляшки. Однако эти моноклональные антитела лишь связывают и удаляют уже образовавшиеся агрегаты, замедляя прогрессирование болезни на ранних стадиях. Команда из Индианы предлагает альтернативный подход: вместо того чтобы бороться с уже накопившимися отложениями, они хотят заблокировать сам механизм их образования с помощью воздействия на IDOL. Как объясняет профессор Ким, главное преимущество в том, что у ферментов есть чётко определённые «карманы», куда можно направить лекарство, минимизируя побочные эффекты.
Учёные создали две модели болезни Альцгеймера на животных, удалив ген IDOL в разных типах клеток мозга: в нейронах и микроглии (иммунных клетках, отвечающих за уборку «мусора»). Сначала исследователи ожидали, что именно микроглия сыграет главную роль в очистке бляшек, ведь эти клетки — основные производители IDOL. Но результат оказался неожиданным: самый впечатляющий эффект проявился при удалении IDOL именно из нейронов.
Когда фермент убрали из нервных клеток, уровень бляшек не только снизился, но и уменьшилось количество аполипопротеина Е (APOE) — белка, тесно связанного с болезнью Альцгеймера. Особенно важна его форма APOE4, считающаяся самым сильным генетическим фактором риска для поздно развивающейся формы заболевания. Носители одной копии этого аллеля подвергаются риску в 3–4 раза выше среднего, а две копии повышают риск в 8–12 раз, что делает APOE4 доминирующим наследственным фактором, встречающимся в четверти всех случаев болезни. Кроме того, в нейронах повысилось содержание рецепторов, регулирующих APOE и амилоидные бляшки, что улучшает связь между клетками и обмен жиров (липидов) в мозге.
С клинической точки зрения, найденный механизм даёт двойную пользу. Как отмечает доктор Ханде Карахан, пациенты обычно обращаются к врачу, когда бляшек уже накопилось много. Удаление IDOL не только снижает количество этих отложений, но и повышает устойчивость мозга к их вредному воздействию. Это значит, что даже при значительном накоплении патологических белков у человека может сохраняться ясность мышления — так называемая когнитивная резистентность.
Сейчас команда исследователей разрабатывает несколько подходов к созданию лекарств, блокирующих IDOL. В ближайших планах — тестирование безопасности потенциальных соединений и оценка их эффективности на доклинических моделях. Учёные также хотят выяснить, поможет ли отключение IDOL сохранить синаптические связи между нейронами и уменьшить другую патологию Альцгеймера — накопление тау-белка, который при болезни подвергается патологическому фосфорилированию и образует нейрофибриллярные клубки, нарушающие транспорт веществ в нейронах, что коррелирует со степенью когнитивных нарушений.
Источник: Scientists found a hidden Alzheimer’s trigger and shut it down