Учёные из Калифорнийского университета в Ирвайне совершили прорыв в понимании болезни Альцгеймера, создав самые подробные на сегодняшний день карты генетических взаимодействий в клетках мозга. Это исследование выходит за рамки простого выявления связанных генов, раскрывая, какие из них активно управляют работой других в различных типах клеток при развитии деменции. Результаты работы, опубликованные в авторитетном журнале Alzheimer's & Dementia, открывают новые пути для создания методов ранней диагностики и терапии.
Ключом к открытию стала специально разработанная платформа искусственного интеллекта под названием SIGNET. В отличие от традиционных методов, которые лишь фиксируют статистическую связь между генами, эта система способна выявлять истинные причинно-следственные отношения. Проанализировав молекулярные данные отдельных клеток мозга, пожертвованных для науки, исследователи смогли построить детальные сети регуляции генов.
Наиболее масштабные генетические нарушения были обнаружены в так называемых возбуждающих нейронах — клетках, которые передают активирующие сигналы в мозге. Их особая уязвимость объясняется высокой метаболической активностью в областях, связанных с памятью и обучением, таких как гиппокамп и кора. Эти нейроны, в основном глутаматергические, сильно зависят от кальциевой сигнализации, что делает их более восприимчивыми к накоплению токсичных форм бета-амилоида и тау-белка, нарушающих синаптическую передачу и ведущих к гибели клеток. Анализ выявил почти 6000 причинно-следственных взаимодействий, что указывает на глубокую генетическую "перестройку" по мере прогрессирования болезни. Кроме того, учёные идентифицировали сотни "генов-хабов", которые действуют как центральные регуляторы, влияя на множество других генов.
Эти гены-регуляторы представляют особый интерес, поскольку могут стать новыми мишенями для лекарств. После идентификации такого гена-хаба учёные проводят его функциональную валидацию, например, с помощью моделей на животных или клеточных культур. Затем выполняется высокопроизводительный скрининг химических соединений для поиска веществ, модулирующих активность гена или его белкового продукта. Дальнейшие шаги включают оптимизацию перспективных соединений, доклинические исследования на безопасность и эффективность и, в случае успеха, клинические испытания на людях. Исследование также показало новые, ранее неизвестные функции у уже знакомых генов, связанных с Альцгеймером, включая те, что непосредственно влияют на обработку белка-предшественника амилоида. Открытие подобных биологических "переключателей" прокладывает путь к разработке методов лечения, нацеленных на коренные механизмы болезни, а не только на её симптомы.
Для подтверждения надёжности своих выводов команда проверила полученные данные на независимом наборе образцов человеческого мозга. Эта дополнительная валидация значительно повышает уверенность в том, что выявленные генетические сети отражают реальные биологические процессы, лежащие в основе нейродегенерации.
Разработанная платформа SIGNET обладает большим потенциалом и может быть применена для изучения других сложных заболеваний, таких как рак или аутоиммунные расстройства. Это исследование знаменует собой важный шаг от простого наблюдения за болезнью к активному выявлению и пониманию её движущих молекулярных сил.
Источник: AI uncovers the hidden genetic control centers driving Alzheimer’s