Более чем у каждого четвертого пациента с диабетом 2 типа в схеме лечения присутствуют препараты класса агонистов рецепторов GLP-1, такие как Оземпик. Однако новое исследование, проведенное учеными из Стэнфордского университета и их международными коллегами, показывает, что эти лекарства могут быть менее эффективны для части пациентов из-за генетических особенностей. Около 10% людей являются носителями определенных генетических вариантов, связанных с недавно идентифицированным феноменом — резистентностью к GLP-1.
Исследование, опубликованное в журнале Genome Medicine, обобщает десятилетнюю работу, включавшую эксперименты на людях и мышах, а также анализ клинических испытаний. Оно выявило, что у людей с конкретными генетическими вариантами реакция на препараты, регулирующие уровень сахара в крови, была ослаблена. Как отметила старший автор Анна Глойн, в некоторых испытаниях носители этих вариантов не могли так же эффективно снизить уровень глюкозы после шести месяцев терапии.
Научная работа была сосредоточена на вариантах гена PAM, который влияет на фермент, критически важный для активации многих гормонов, включая GLP-1. Фермент PAM (Peptidylglycine α-Amidating Monooxygenase) катализирует амидирование пептидов, необходимое для активации не только GLP-1, но и других гормонов и нейропептидов, таких как холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид, кальцитонин и вещество P. Изучая взрослых без диабета — носителей определенного варианта PAM, — исследователи с удивлением обнаружили, что у них уровень гормона GLP-1 в крови был не пониженным, а повышенным. Несмотря на высокий уровень гормона, его биологическая активность была снижена, что указывало на состояние резистентности: для достижения того же эффекта требовалось больше GLP-1.
Неожиданные результаты заставили команду потратить годы на их проверку с помощью различных подходов. Исследования на мышах, лишенных гена PAM, показали аналогичную картину резистентности: повышенный уровень гормона не улучшал контроль сахара в крови и не замедлял опорожнение желудка. Анализ данных клинических испытаний с участием более 1100 пациентов с диабетом подтвердил, что носители вариантов PAM хуже реагировали на препараты GLP-1 и реже достигали целевых долгосрочных показателей сахара в крови.
Крайне важно, что эти генетические варианты не влияли на эффективность других распространенных лекарств от диабета. «Мы очень четко видим, что это специфично именно для препаратов, работающих через фармакологию рецептора GLP-1», — подчеркнула Анна Глойн. Это означает, что для пациентов с такой резистентностью альтернативные классы лекарств могут оставаться полностью эффективными. К таким альтернативам относятся метформин (обычно первая линия терапии), ингибиторы SGLT2 (например, эмпаглифлозин), производные сульфонилмочевины (например, глибенкламид), тиазолидиндионы (например, пиоглитазон), ингибиторы ДПП-4 (например, ситаглиптин) и инсулин. Эти препараты помогают контролировать уровень сахара в крови разными механизмами, не связанными с рецептором GLP-1.
Несмотря на детальное исследование, точный биологический механизм, лежащий в основе резистентности к GLP-1, остается загадкой. Ученые проверили множество гипотез, но так и не смогли установить первопричину. Глойн провела аналогию с инсулинорезистентностью, механизм которой также до конца не ясен, но для которой существуют эффективные методы лечения.
Перспективы преодоления этой проблемы видятся в разработке новых препаратов, которые могли бы повышать чувствительность к GLP-1, или в использовании его пролонгированных форм. Некоторые испытания лекарств длительного действия уже не показали разницы в эффективности между носителями и не-носителями генетических вариантов, что обнадеживает. Исследователи подчеркивают ценность генетических данных для будущей персонализированной медицины, позволяющей подбирать терапию с учетом особенностей пациента.
Источник: Why Ozempic doesn’t work for everyone: Scientists just found a hidden reason